NASH患者肝损伤进展的靶向性研究
概述
非酒精性脂肪肝, 或纳什, 这是一种肝脏脂肪堆积引起炎症和细胞损伤的肝脏疾病吗.1 它正迅速成为慢性肝病的主要病因2 这也是肝移植的原因.3 NASH患者患2型糖尿病和心血管疾病的风险也更高.4
通过澳门葡京赌博游戏的代谢研究项目, 澳门葡京赌博游戏正在开发减少肝脏脂肪和炎症的有希望的方法, 目标是阻止或逆转纤维化和不可逆肝损伤的进展. 这些进展对缓解2型糖尿病也有意义, 还有心血管和肾脏疾病, 因为新兴科学表明肝脏和其他器官之间存在显著的“串扰”.
处于精准医学研究的前沿, 澳门葡京赌博游戏的目标是与NASH相关的基因突变, 哪些因素导致患病风险增加了大约四倍.5 通过沉默这些突变，澳门葡京赌博游戏的目标是中断关键的NASH机制.
通过澳门葡京赌博游戏的投资 细胞治疗科 并致力于研究再生机制, 澳门葡京赌博游戏正在探索替代患病肝组织的潜力，目的是恢复肝脏健康.
通过针对多种机制, we are developing a combination approach to the treatment of NASH and associated cardiovascular and renal diseases with the bold ambition of reversing the current upward trends in morbidity and mortality.
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most rapidly increasing cause of liver morbidity and mortality.2
进行性NAFLD患者, 非酒精性脂肪性肝炎(NASH), 肝细胞有明显的脂肪堆积(脂肪变性), 死亡和垂死的肝细胞(肿胀和变性)和肝脏炎症. 这会发展为纤维化、肝硬化和肝癌. NASH患者患心血管疾病和糖尿病的风险也在增加.4
由于遗传因素，一些人患NASH的风险更高 PNPLA3 基因目前是一个很有希望的治疗目标.4,6,7
对于NASH患者，治疗选择有限，主要基于饮食和生活方式的改变.4
朝着开发NASH新疗法的目标迈进, we are using a holistic approach that takes account of what happens not only in a patient’s liver but in their heart and kidneys.
在早期阶段，NASH可能在很大程度上是沉默的，患者不知道自己患有这种疾病.
异常的血液检查结果包括肝酶水平升高可能提示NASH, 超声波或核磁共振扫描可以显示肝脏中的脂肪和肝脏僵硬. 然而, 只有肝活检才能显示炎症, 肝纤维化的严重程度和其他肝损伤的迹象, 确认NASH的诊断.4
We are actively engaged in two major public-private partnership consortia that are testing non-invasive tools f或纳什 diagnosis that may 在未来 be used as endpoints in clinical trials of potential new medicines. 通过澳门葡京赌博游戏在美国敏捷财团中的领导作用, 澳门葡京赌博游戏正在努力提高NASH临床试验的质量, 所有这些都包括对NASH诊断的可溶性和成像生物标志物的深入分析. 在欧洲的LITMUS联盟, there is a major focus on development of pre-clinical models and patient-reported outcome tools f或纳什 with the aim of using them in future studies.
越来越多的人认识到NASH是一个主要的全球健康问题，这意味着迫切需要一种简单的方法, non-invasive ways to diagnose the disease and to monitor response to the potential treatments f或纳什 that are in development.
在进一步的合作中, 比如在瑞典, 澳门葡京赌博游戏正在长期随访的患者队列中测试新的生物标志物. 澳门葡京赌博游戏还在GOLDMINE研究中进行合作，该研究旨在招募1人,000 patients to evaluate the usefulness of non-invasive imaging biomarkers in prediction of disease progression and clinical outcomes in NAFLD.
在一起, 这些合作具有提供可行方案的巨大希望, 非侵入性工具作为侵入性活检的替代方法, with potential benefits for patients both in routine care and as participants in clinical trials f或纳什 drug development.
通过澳门葡京赌博游戏自己的研究和积极参与主要的国际合作和联盟, we are committed to the development of tools for non-invasive diagnosis and monitoring of patients with NASH with the aim of providing the most appropriate targeted therapy.
Having recognised the importance of targeting the same disease drivers that occur in the liver and other organs, 澳门葡京赌博游戏专注于系统地改善代谢功能的药物. NASH患者, 其中许多人还患有2型糖尿病和肥胖症, 目的是加强血糖控制, 减少脂质产生，促进体重减轻，同时改善肝脏健康.
A promising potential medicine in development at AstraZeneca is a dual agonist of the glucagon-like protein-1 and glucagon receptors (GLP-1R/GcgR).10 这是为了通过像肠道激素一样工作来改善代谢功能, oxyntomodulin, 哪种能减少食物摄入，增加能量消耗, 导致超重和肥胖个体的体重减轻.10
GLP-1受体主要存在于大脑和胰腺, 激活会对食物摄入产生有益的影响, 胰岛素分泌和体重减轻.11 Glucagon receptors are found in the liver where activation results in increased energy expenditure and reduced lipid production.12
最新发表的研究 自然的新陈代谢 表明澳门葡京赌博游戏的候选GLP-1R/GcgR双激动剂在临床前NASH模型中具有有益作用.12 在这些疾病模型中, 它减少脂肪变性和炎症, 逆转纤维化, 改善血糖控制, 减少食物摄入，导致体重减轻. Underpinning these benefits were suppression of lipid production in the liver and improved mitochondrial activity, 表明代谢功能增强.
目前正在进行临床研究，以调查治疗对肝功能的影响, NASH患者的血糖水平和体重减轻.
当澳门葡京赌博游戏在NASH模型中临床前测试双GLP-1/胰高血糖素受体激动剂时, we were expecting to see a reduction in steatosis but were thrilled by the magnitude of the reductions in inflammation and fibrosis that were achieved and could be attributed to the glucagon component.
The discovery that a dual GLP-1 and glucagon receptor agonist can reverse fibrosis in a preclinical NASH model is a major achievement. 这项研究是一个巨大的团队努力, 需要最先进的技术和广泛的研究专业知识.
它只需要一个核苷酸取代 PNPLA3 严重损害肝细胞正常脂肪分解的基因.6 突变的结果，叫做 PNPLA3 I148M, 一种功能失调的肝酶不仅不能消化脂肪本身, 但也阻碍了另一种酶的作用.6 脂肪在肝细胞中积聚，具有毒性作用，包括NASH中所见的炎症和纤维化.6
通过与生物技术公司Ionis的合作, 并与来自哥德堡大学的Stefano Romeo教授密切合作, 瑞典——研究基因变异在调节代谢性肝病中的作用的世界领先者, 澳门葡京赌博游戏正在研究先进的配体共轭反义寡核苷酸(ASOs)来“沉默”。 PNPLA3 目的是恢复肝脏中分解的脂肪.7
在临床前研究中, ASO治疗可减少肝脂肪变性, NAFLD模型的炎症和纤维化.7 在进一步的研究中，aso介导的 PNPLA3 能降低人肝细胞内脂质水平. 由于这些有希望的临床前结果，早期临床研究正在进行中.
与澳门葡京赌博游戏的 PNPLA3 研究, 澳门葡京赌博游戏正在与罗密欧教授合作开发“微型肝脏”, 用于实验室研究, 来帮助澳门葡京赌博游戏更多地了解生物学 PNPLA3 mutations and other genetic variants in relation to the early stages of fibrosis induced by lipid accumulation in NASH.13,14 Optimising the conditions for growth and scale up of these 3D spherical clusters of human liver cells has been an important achievement, with the resulting models also being used to identify novel compounds for screening as potential new medicines.
通过澳门葡京赌博游戏的临床前研究, we have verified the therapeutic potential of inhibiting the effects of a strong genetic driver identified in NASH, 肝脏中的PNPLA3突变. This points towards the possibility of a therapeutic effect in patients with NASH carrying the PNPLA3 mutation which we are starting to investigate.
观看这个NASH动画
No solid organ of the body has the capacity to regenerate on the scale of the liver and this unique ability will make it a prime candidate for future tissue regeneration 研究 at AstraZeneca.
通过发展越来越复杂的类肝器官, 澳门葡京赌博游戏最初的目的是模拟NASH的进展过程，并促进对NASH生物学的理解.
从这个, 澳门葡京赌博游戏的目标不仅是确定新的靶点，澳门葡京赌博游戏可以据此筛选潜在的药物, 同时也培养出适合肝脏组织再生的细胞系.
Valuable insights gained from our cardiac regeneration 研究 are now informing future directions for liver regeneration 研究.
通过将新陈代谢, NASH研究的遗传和再生方法, 澳门葡京赌博游戏的目标是为处于该疾病各个阶段的患者开发治疗方法.
肝脏是人体的一个基本器官，受到许多严重疾病的影响, 比如NASH, 这种细胞再生具有巨大的治疗潜力，甚至可能, 在未来, 治疗各种代谢紊乱的病人.
参考文献
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